Johann Friedrich wurde, am 30.6.1503 in Torgau geboren. Seine Mutter starb an den Folgen dieser Geburt.
Im Jahr 1532 wurde Johann Friedrich der Großmütige als Nachfolger seines verstorbenen Vaters Kurfürst von Sachsen. Seine Zeitgenossen hatten nicht viel Gutes über ihn zu berichten. Er galt als misstrauisch, kleinlich, arrogant, prunksüchtig, verschwenderisch, cholerisch (mit blutunterlaufenen Augen) und zur Freundschaft kaum fähig. Er war zudem so ungeheuerlich fett, dass nur ein einziges Pferd, ein riesiger friesischer Hengst, in der Lage war, ihn zu tragen, ohne gleich zusammenzubrechen.
Neben dem Landgrafen Philipp von Hessen zählte er zu den weltlichen Führern der protestantischen Bewegung. Im Schmalkaldischen Krieg stand er an der Spitze der Protestanten während sein ebenfalls evangelischer Vetter Herzog Moritz von Sachsen mit Kaiser Karl V. verbündet war.
Martin Luther selbst, vor dem er die größte Ehrfurcht hatte, wurde vom Kurfürsten unterstützt, der so den Beinamen "der Großmütige" erhielt. Am 24.4.1547 gelang es Karl V, in der Schlacht von Mühlberg, beide weltlichen Protestantenführer gefangen zunehmen. Wegen Rebellion verurteilte er den Landgrafen Philipp von Hessen und den Kurfürsten Johann Friedrich zum Tode. Nach Fürbitten einflussreicher Fürsten (unter anderem auch Moritz) wurde das ursprünglich ausgesprochene Todesurteil in lebenslanges Gefängnis umgewandelt.

In der Wittenberger Kapitulation, am 19.5.1547, musste Johann Friedrich zugunsten Moritz von Sachsen auf die Kurwürde und den Kurkreis verzichten und seine thüringischen Erblande um Jena, Weimar, Eisenach und Gotha an seine drei Söhne, Johann Friedrich II. den Mittleren, Johann Wilhelm und Johann Friedrich III. den Jüngeren, abtreten. Den größten Teil Sachsens bekam somit sein Konkurrent Moritz zugesprochen. Johann Friedrichs männliche Nachfahren, die sich fortan nur noch Herzöge von Sachsen nennen durften, hatten sich mit dem thüringischen Territorium zufrieden zugeben.
Von 1547 bis zum Jahre 1552 blieb Johann Friedrich, obwohl seine Frau sich "flehentlich bittend" an den Kaiser gewandt hatte und aus Sorge um ihren Mann sogar ernstlich erkrankt war, in Gefangenschaft und musste Karl V. auf dessen vielen Reisen begleiten. Aber trotz seiner jahrelangen Abwesenheit vom Herzogtum Sachsen, geschah nichts ohne seine Einwilligung.
Noch während seiner Gefangenschaft hatte Johann Friedrich als Ersatz für die verlorene Landesuniversität Wittenberg die Hohe Schule in Jena gründen lassen. Er richtete in Jena ein Akademisches Gymnasium zur Theologenausbildung ein, dass aber erst 1558, nach seinem Tod, von Kaiser Ferdinand I. zur Universität erhoben wurde.
Am 17.8.1552 wurde er endlich freigelassen. 1553 benutzte Johann Friedrich - unerlaubter Weise - schon wieder Kurtitel und Kurwappen. Ein Jahr später, am 3.3.1554, starb er im Alter von 50 Jahren.